תוצאת חיפוש

בנימין פיורה¹, אלכס רבינוביץ¹, נטלי איזנברג², מרינה וולפסון²_,

¹היח' לגינקולוגיה-אונקולוגית, החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, ²המח' למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי סורוקה והפקולטה למדעי הבריאות, המרכז לחקר הסרטן, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר-שבע

קדהרינים (Cadherins) הם מישפחת-על של מולקולות הדבקה מעוגנות בקרומית התא, שבנוכחות יוני סידן (Ca⁺⁺) גורמות להידבקות בין-תאית הנחוצה לבניית רקמות ותחזוקתן. מולקולת קדהרין טיפוסי, כגון E-cadherin, היא גליקופרוטאין המורכב משלושה חלקים: חלק חוץ-תאי מורכב מחמישה קטעים זהים, חלק חוצה את קרומית התא וחלק תוך-תאי מורכב משני קטעים ונקשר באמצעות קטנינים (Catenins) לשלד התא. הידבקות בין-תאית נעשית באמצעות מיבנה ייחודי של שלוש החומצות האמיניות היסטידין, אלאנין וולין (HAV motif), המצוי בקטע החיצוני ביותר של החלק החוץ-תאי. פגיעה בהידבקות בין-תאית כתוצאה מהפרעה בתיפקוד תקין של קדהרינים מעודדת התמרה ממארת ומאפשרת התקדמות של שאת ממארת. חקר קדהרינים בשאתות ממאירות מעורר עניין רב, עקב יכולתם להיות סמנים להתנהגות ביולוגית, לסייע בקביעת הפרוגנוזה, ולנוכח האפשרות הגלומה בפיתוח תרופות מתקנות הידבקות בין-תאית לצורך טיפול בשאתות ממאירות. מתוצאות מחקרים שנערכו עד כה על קדהרינים בשאתות ממאירות של אברי-המין הנקביים, ניתן לסכם כדלקמן: 1) בהתמרה ממארת של אפיתל פני שטח השחלה ובסרטן שחלה אפיתלי מוגבל לשחלה (שלב I) מתרחש שיחלוף מביטוי N-cadherin לביטוי E-cadherin; 2) בסרטן שחלה אפיתלי מפושט מעבר לשחלה (שלב IV – II) התוצאות אינן אחידות: בחלק מהמחקרים הודגם אובדן ביטוי E-cadherin, לרוב כתוצאה מיתר-מתילציה באזור הפרומוטר של גן ה- E-cadherin, בעוד שבמחקרים אחרים הודגמה הגברת ביטוי E-cadherin; 3) בסרטני רירית הרחם הודגמו ירידה בשיעור ביטוי E-cadherin ועלייה בשיעור ביטוי P-cadherin עם החמרת הסוג ההיסטולוגי, הרעת ההתמיינות, העמקת החדירה בשריר הרחם, התפשטות מעבר לרחם ומעורבות קישריות-הלימפה של האגן; 4) בסרטן תאי-קשקש של צוואר-הרחם הודגמה הפחתה עד כדי אובדן ביטוי E-cadherin עם התקדמות השאת, ובסרטן בלוטני של צוואר-הרחם הודגמה הגברת ביטוי P-cadherin עם התקדמות השאת. ייתכן שתרופות מתקנות פגיעה בהידבקות בין-תאית תתרומנה בעתיד לשיפור הטיפול בשאתות ממאירות שבהן כרוכה הפרעה בביטוי קדהרינים בפרוגנוזה גרועה.

בנימין פיורה¹, אלכס רבינוביץ¹, מחמוד חליחל²

¹היח לגינקולוגיה-אונקולוגית, החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, ²המח' למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי סורוקה והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר-שבע

אנזימי המטריקס-מטלופרוטאינאזות (אממ"פ) הם משפחת אנזימים פרוטאוליטיים המפרקים חלבוני משתית חוץ-תאית וקרומית בסיסית. פעילותם הפרוטאוליטית תלויה בקשירה למתכת אבץ ומווסתת על-ידי מעכבים טבעיים ברקמות, פירוק חלבוני משתית חוץ-תאית וקרומית בסיסית על-ידי אממ"פ הוא מנגנון עיקרי המאפשר פולשנות, התפשטות והתקדמות של שאת בתוך רקמות סמוכות, שליחת גרורות ויצירת כלי-דם חדשים. חקר האממ"פ ומעכביהם ברקמות בשאתות ממאירות מעורר עניין רב, עקב יכולתם להיות סמנים להתנהגות ביולוגית, לסייע בקביעת הפרוגנוזה, והאפשרות הגלומה בהם

לפיתוח תרופות מעכבות אממ"פ לצורך טיפול בשאתות ממאירות, מתוצאות מחקרים שנערכו עד כה באממ"פ ומעכביהם ברקמות בשאתות ממאירות של אברי-המין הנקביים, ניתן לסכם כדלקמן:

1) ביטוי-יתר של הג'לטינזותMMP-2  ו- MMP-9 בסרטן השחלה וסרטן צוואר הרחם כרוך בפולשנות, בהתפשטות, בשליחת גרורות ובפרוגנוזה גרועה; 

2) MMP-7 בסרטן רירית-הרחם הוא האממ"פ העיקרי הכרוך בפולשנות, בשליחת גרורות ובפרוגנוזה גרועה;

3) בשאתות טרו-פולשניות של צוואר-הרחם יכולה בדיקת MMP-2 לסייע בזיהוי שאתות מסוג CIN I  ו- CIN II, המצויות בסיכון גבוה לעלייה בדרגת החומרה;

4) ביטוי-יתר של MMP-13 בסרטן תא-קשקש של העריה כרוך בפולשנות, בשליחת גרורות ובפרוגנוזה גרועה. יתכן שתרופות מעכבות אממ"פ תתרומנה לשיפור הטיפול בשאתות ממאירות שבהן כרוך ביטוי-יתר של אממ"פ בפרוגנוזה גרועה.

בנימין פיורה (1), אלכס רבינוביץ (1), ויקטוריה יאבלסקי(2), מרינה וולפסון (2)

(1) היח' לגינקולוגיה-אונקולוגית, החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, (2) המח' למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי סורוקה והפקולטה למדעי-הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר שבע

חלבוני הלם-חום (heat shock proteins) הם חלבונים המתפקדים כ-'בני לוויה' של מולקולות חלבון (molecular chaperones) בתהליכים תוך-תאיים חיוניים שונים. הם שומרים על קיפול ומיבנה במרחב תקינים של מולקולות חלבון ומסלקים מהתא מולקולות חלבון פגומות. שמם נובע מהעובדה שהם התגלו לראשונה בעת חשיפת תאים לטמפרטורה גבוהה, רך ריכוזם עולה גם בתנאי לחץ אחרים, כגון זיהומים, דלקות, איסכמיה, התמרה ממארת וחשיפה לרעלנים כמו תרופות ציטוטוקסיות. חלבוני הלם-חום מסווגים למשפחות לפי משקלם המולקולתי. ממחקרים שבוצעו עד כה על חלבוני הלם-חום ושאתות ממאירות של איברי-המין הנקביים, ניתן לסכם כדלקמן: 1) בסרטן השחלה כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-27 בהגברת העמידות לתרופות ציטוטוקסיות ובפרוגנוזה גרועה; 2) בסרטן רירית-הרחם כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-70  בהתמיינות ובפרוגנוזה גרועות, בעוד שביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-27 וחלבון הלם-חום-90 כרוכים בהתמיינות ופרוגנוזה טובות; 3) בסרטן צוואר-הרחם כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-70 בפרוגנוזה גרועה. חלבוני הלם-חום הם אנטיגנים מובהקים, וייתכן שניתן לנצל תכונה זו, וכן את תכונת קשירתם לחלבוני שאת ולחלבונים שמיוצרים על-ידי נגיפים לצורך פיתוח חיסון כנגד שאתות ממאירות ומחלות אחרות. יתכן שבדיקת הפרשות מצוואר-הרחם לנוכחות נוגדנים מסוג IgA כנגד חלבוני הלם-חום תתרום לגילוי מוקדם של שאתות ממאירות. מכיוון שנוכחות חלבוני הלם-חום בשאתות ממאירות משפיעה על שיגשוג תאי השאת והתגובה לתרופות ציטוטוקסיות, יתכן שפיתוח תרופות מעכבות חלבוני הלם-חום ישפר את הטיפול בשאתות ממאירות.